P.I.C.S. (Persistent Inflammation, Immunossupression and Cachetic Syndrome)

 

 

 

 

 

por Paulo César Ribeiro MD, MSc. (São Paulo-SP, Mar/2015)

 

Mestre em Cirurgia pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Responsável pela Equipe Multidisciplinar de Terapia Nutricional do Hospital Sírio Libanês de São Paulo

Médico Intensivista da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Sírio Libanês

Especialista em Terapia Intensiva pela AMIB (Associação de Medicina Intensiva do Brasil)

Especialista em Nutrição Parenteral e Enteral pela SBNPE (Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral)

Histórico

 

O conceito de Insuficiência de Múltiplos Órgãos (IMO) surgiu em 1970, quando nosso conhecimento científico e possibilidades técnicas conseguiram fazer sobreviver pacientes com falência orgânica única. Nesse momento, nossa interpretação era de que a IMO estava sempre relacionada a uma infecção não controlada e o abdômen era sempre o suspeito. Durante os anos 80, através de avanços em antibioticoterapia, diagnóstico por imagem com Tomografia Computadorizada, melhor atuação em processos infecciosos abdominais, o foco da causa de IMO deslocou-se para outras hipóteses tais como translocação bacteriana através do Trato Gastrointestinal (TGI), episódios de isquemia e reperfusão, ativando neutrófilos ou desequiliíbrio entre demanda e necessidade de oxigênio.  

 

 

Nos anos 90 a síndrome séptica evoluiu para a Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS), que poderia ou não guardar relação com infecção uma vez da possibilidade de ser desencadeada por situações não infecciosas como hipoperfusão prolongada, grandes lesões teciduais e processos inflamatórios extensos.  Aqui vivíamos a sequência de um primeiro insulto causando uma IMO precoce, que se controlava inicialmente e depois um segundo insulto (infecção respiratória, etc.) levando a nova IMO. 

 

 

Moore descreve nesta época a evolução bimodal da Resposta Inflamatória Sistêmica dividindo-a em 2 momentos distintos: um primeiro, pró-inflamatório com predomínio de mediadores inflamatórios agressivos como IL-1, IL-6, TNF- alfa, IL-8 que era seguido por um segundo momento, onde uma resposta contra-inflamatória (CARS), imunossupressiva, imperava e onde mediadores contra-inflamatórios como IL-10 e TGF beta, IL-13, IL-14 predominavam.

Evolução  Bimodal da SIRS

Hoje  entendemos que esse segundo insulto era muita vezes causado por medidas terapêuticas que tomávamos na época como ventilação invasiva não protetora, uso menos racional de transfusão sanguínea e de nutrição parenteral, técnicas menos fisiológicas de hemodiálise.
O que sabemos hoje é que SIRS e CARS acontecem simultaneamente, fruto da interação entre nossa imunidade inata (SIRS) e nossa resposta adaptativa (CARS). O que define o resultado final é uma base genética do indivíduo e, obviamente, fatores como idade, doenças prévias e grau de agressão.
 
O que vemos hoje frequentemente na UTI são pacientes que, passado o primeiro insulto que os levou à SIRS, permanecem com IMO controlável, administrável pela nossa tecnologia atual. Estudos feitos por autópsia logo após a morte mostram que 80% dos pacientes que morrem por sepse ainda tem um foco infeccioso não controlado. Isto acontece ou por falta de diagnóstico ou de terapêutica adequada ou muito provavelmente por falência imunológica. Quando um paciente jovem morre precocemente por sepse, como ocorre em um choque toxêmico ou na menigococcemia, ele geralmente morre pela resposta hiperinflamatória. Quando a morte por sepse é lenta, e hoje, um grande número o é, o paciente vai sendo levado a um estado de anergia, com redução drástica da produção de citocinas pró ou contra-inflamatórias. O curso clínico é lento, longo e caracteriza-se por um catabolismo proteico intenso, dificuldade de cicatrização, imunossupressão com susceptibilidade aumentada para novas infecções, geralmente por bactérias não usuais como stenotrophomonas, acinetobacter, ou virais como herpes e citomegalovírus ou fúngicas. Frequentemente essas infecções consomem o inidvíduo apesar de tratamento adequado, reforçando o efeito da imunossupressão. São pacientes que ficam  vagando entre as unidades de tratamento intensivo, semi-intensivo, unidades de internação segundo seu estado, geralmente em uma internação prolongada de meses e vão entrando em um estado catabólico e imunodeficiente para morrerem lentamente, indolentemente ou serem transferidos  para instituições de cuidado para pacientes crônicos ou cuidado em casa (home care), sem a mínima condição de serem reinseridos socialmente. A PICS é hoje o fenótipo predominante que substituiu o que chamávamos de IMO tardia.
 
 
Padrão celular inflamatório da PICS.
 
Macrófagos diferenciados, monócitos e células dendríticas são efetores-chave para remover patógenos e antígenos na imunidade inata. A disfunção de macrófagos contribui muito para a imunossupressão inata ou adaptativa. Outro fator de imunossupressão é alteração na função de  Linfócitos T, incluindo apoptose e proliferação diminuída.
 
Como a SIRS geralmente é de longa duração, há um estímulo muito prolongado para a ação de células imunologicamente competentes, como macrófagos, polimorfonucleares e células dendríticas. Com a persistência do quadro, vai havendo um esvaziamento da medula óssea combinado com apoptose de linfócitos e outras células da imunidade inata e adaptativa. Isto dá origem ao que chamamos de mielopoiese/granulopoiese de emergência, onde mediadores como IL-6, IL-17 e fatores de crescimento estimulam precursores mielopoiéticos a se diferenciarem em células imunologicamente competentes.
 
Porém, um dos resultados dessa mielopoiese de emergência é a aparição de Células Derivadas da Medula com propriedades imunossupressoras (MDSC- myeloid derived suppressor cells). São células que não chegam a amadurecer para uma condição de imunocompetência e agem como imunossupressoras através de vários mecanismos. Entre eles estão a expressão aumentada da Arginase I, enzima que desvia o metabolismo da arginina para a formação de ornitina, prolina e uréia. O número cada vez maior dessas MDSC vai captando e consumindo a arginina do meio. Na ausência de arginina, os Linfócitos T (LT) vão sofrendo alterações estruturais e funcionais  que prejudicam sua função imune. Há ainda a formação aumentada de Óxido Nítrico, Espécies Reativas de Oxigênio e Peroxinitritos, estes últimos muito pro-inflamatórios e imunossupressores.
 
Na progressão da PICS temos uma substituição gradativa de células imunocompetentes por MDSC e linfócitos T reguladores, levando à paralisia de macrófagos, apoptose de LT e a uma exaustão imunológica. As poucas células imunocompetentes que restam são muito pouco responsivas, produzindo 10% das citocinas que produziam originalmente.
 
O papel das MDSC na Sepse é controverso, embora pareçam desempenhar um papel central, mas não confirmado. No entanto, as tentativas de impedir a expansão das MDSC na sepse pioraram a evolução dos pacientes.
 
 
Características Epidemiológicas da PICS.
 
Os pacientes mais afeitos a desenvolverem PICS são os de longa internação, maior do que 14 dias,  com insulto inflamatório persistente como nas pancreatites aguda graves, pacientes com  grandes queimaduras, sepse cirúrgica e trauma fechado grave.
 
 
Atitudes na PICS.
 
Conhecemos muito pouco da fisiopatologia da PICS para pensarmos em interferir beneficamente no quadro.
 
As terapias propostas bloqueando citocinas pró-inflamatórias só tem sentido nas fases agudas da sepse, quando o que predomina é a resposta hiperinflamatória e devem ser usadas precocemente. Nos estágios tardios da sepse, onde uma falência imunológica ocorre, outras estratégias parecem mais interessantes. Assim, protocolos que permitam uso adequado e a tempo de antibioticoterapia, protocolos de cuidados que impeçam a emergência de novas infecções e terapias que estimulem a imunidade. Dentre estas últimas algumas  parecem promissoras como a IL-7, a IL-15, Anticorpos anti PD-1, Interferon gama, a maioria  com o intuito de restabelecer número e função de células imunocompetentes.
 
As MDSC também estão envolvidas em quadros de diversos tipos de câncer e trauma cirúrgico, consumindo arginina, levando a prejuízo da imunidade e aumento de infecções pós-operatórias. Neste cenário, a reposição de arginina previamente à cirurgia parece ser benéfica, revertendo a susceptibilidade à infecção dos pacientes com câncer que se submetem a cirurgias de grande porte.No entanto, extrapolarmos dados de um cenário a outro, embora sedutor, parece ainda leviano.
 
O papel de ácidos graxos do tipo ômega 3, sabidamente contra-inflamatórios poderia ser útil nos estágios inflamatórios da sepse, mas possivelmente não nos estágios de imunossupressão. Em função das dificuldades em se definir em que estágio está o paciente é possível que o uso de um ácido graxo mais neutro como o ômega 9 seja interessante.  O uso de dietas hiperproteicas no combate à caquexia que se impõe ou o uso de arginina em doses farmacológicas como estimulante da imunidade podem ser úteis, embora não tenham ainda na PICS nenhuma comprovação e até o momento também não passem de mera especulação.
 
O que precisamos é de ferramentas diagnósticas mais adequadas que sejam incorporadas à prática clínica, como citometria de fluxo, avaliação da celularidade da SIRS, expressão de HLA-DL em monóciotos, avaliação de marcadores da exaustão imunológica como PD-1 e PD-L1, testes funcionais com amostras de sangue de indivíduos sépticos, para identificarmos os pacientes que potencialmente se beneficiariam desta ou daquela estratégia medicamentosa ou nutricional.

REFERÊNCIAS:

 

Gentile LF, Cuenca AG, Efron PA, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute care Surg V72, N6: 1491-1501, 2012.

 

Minei JP, Cushieri J, Sperry J, et al. The changing pattern and implications of multiple organ failure after blunt injury with hemorrhagic shock. Crit Care Med, 40: 1129-1135, 2012.

 

Hotchkiss R, Monneret G, Payen D. Immunosupression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis; 13(3): 260-268, 2013.

 

Cuenca AG, Delano MJ, Kelly-Scumpia KM, et al. A paradoxical role for myeloid –derived suppressor cells in sepsis and trauma. Mol Med; 17:281-292, 2011.

 

Drover JW, Dhaliwal R, Weitzel L, et al. Perioperative use of arginine-supplemented diets: a systematic review of the evidence. Am Cll Surg V 212 N 3:385-399, 2011.

 

Marimuthu K, Varadhan K, Lungqvist O, et al. A meta-analysis of the effect of combinations of immune modulating nutrients on outcome in patients undergoing major open gastrointestinal surgery. Annals of Surg V255 N6: 1060-1068, 2012.

 

Hall MW, Knatz NL, Vetterly C, et al. Immunoparalysis and nosocomial infection in children with multiple organ dysfunction syndrome. Int Care Med; 37:525-532, 2011.

 

 

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