Pralatrexate (Folotyn®) no tratamento do Linfoma Periférico não-Hodgkin de Células-T.

 

 

Método de pesquisa: 

 

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Patient, Intervention, Comparison, Outcome 

 

Estratégia PICO:

 

  • Patient Problem or Medical Condition: "peripheral T-cell lymphoma"

  • Intervention: "Pralatrexate"

  • Compare to: ---

  • Outcome: ---

Considerações Iniciais:

 

Os LINFOMA PERIFÉRICOS DE CÉLULAS-T (PTCL) são um grupo biologicamente diversificado de  um agressivo linfoma de células T maduras e NK (natural killer) não-Hodgkin, com prognósticos semelhantes, que incluem PTCL-NOS (PTCL não especificados), AITL (angioimunoblástica linfoma de células T) e AlCl (linfoma de grandes células anaplásico). PTCL é tratada inicialmente com multiplos agentes de quimioterapia sistêmica, no entanto, a maioria dos pacientes desenvolverão doença recorrente ou refratária. O prognóstico para pacientes com PTCL é geralmente extremamente ruim para a maioria dos subtipos. 

 

Avaliação de Evidência em relação a terapêutica:

  • Nome da princípio ativo: Pralatrexate.

  • Nome Comercial: Folotyn®.

  • Categoria Farmacológica: Agente antineoplásico (antifolato).

  • Registro ANVISA: Inexistente (medicação não comercializada no Brasil) - pesquisa via http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedicamentos.asp em 20.02.2015.

  • Indicação: Tratamento de linfoma de célula T periférico reincidente ou refratário (relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma - PTCL).

 

Consta na descrição do produto original (Drug information), que o mesmo está indicada para casos de linfoma de célula T periférico reincidente ou refratário. 

 

 

Estudos Avaliados:

 

 

Encontramos poucos estudos de maior significância no tocante a tomada de decisão suportando a indicação protocolar da droga. Há duas REVISÕES SISTEMÁTICAS, sendo que uma delas (o estudo PROPEL) foi o que seu suporte para a liberação e indicação da medicação pelo FDA conforme acima descrito, nos Estados Unidos da América. No Brasil, conforme também já descrito, não há registro deste fármaco na ANVISA.

 

Os resultados finais do estudo PROPEL foram publicados no ano de 2011, conforme segue: Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. O'Connor OA; Pro B; Pinter-Brown L; Bartlett N; Popplewell L; Coiffier B; Lechowicz MJ; Savage KJ; Shustov AR; Gisselbrecht C; Jacobsen E; Zinzani PL; Furman R; Goy A; Haioun C; Crump M; Zain JM; Hsi E; Boyd A; Horwitz S. J Clin Oncol; 2011 Mar; 29(9):1182-9.

 

Trata-se de estudo multicêntrico fase 2 da companhia Allos Therapeutics Inc, conforme visto publicado no  Journal of Clinical Oncology, demonstrando atividade clínica da droga FOLOTYN ® (injeção de Pralatrexato) em pacientes com recidiva ou refratariedade ao tratamento inicial dos linfoma de células T periféricos (PTCL). Estes resultados publicados consistiram em uma análise atualizada do estudo PROPEL, que serviu de base em setembro de 2009 para nos EUA a Food and Drug Administration (FDA) aprovar o uso do fármaco. Mais uma vez fica clara a indicação específica para formas recidivantes e/ou refratárias da doença. É importante ressaltar que esta indicação é baseada na taxa de resposta global. Benefício clínico, tais como melhora na sobrevida livre de progressão ou sobrevida global não foi demonstrado pelo estudo. 

 

A segunda REVISÃO SISTEMÁTICA diz respeito ao estudo "Critical appraisal of pralatrexate in the management of difficult-to-treat peripheral T cell lymphoma. Casanova M; Medina-Pérez A; Moreno-Beltran M; Mata-Vazquez M; Rueda. Ther Clin Risk Manag; 2011; 7:401-8. O mesmo traz conclusões similares ao estudo PROPEL.

 

Não foram encontradas METANÁLISES, TRIALS RANDOMIZADOS E CONTROLADOS ou PRACTICE GUIDELINES.

 

Não obstante, levantamos e revisamos:

 

  • Oito (08) Clinical Trials:

1. Pralatrexate pharmacology and clinical development.
Marchi E; Mangone M; Zullo K; O'Connor OA
Clin Cancer Res; 2013 Dec; 19(24):6657-61. PubMed ID: 23965902
 

2. Pralatrexate is an effective treatment for relapsed or refractory transformed mycosis fungoides: a subgroup efficacy analysis from the PROPEL study.
Foss F; Horwitz SM; Coiffier B; Bartlett N; Popplewell L; Pro B; Pinter-Brown LC; Shustov A; Furman RR; Haioun C; Koutsoukos T; O'Connor OA
Clin Lymphoma Myeloma Leuk; 2012 Aug; 12(4):238-43. PubMed ID: 22542448
 

3. Identification of an active, well-tolerated dose of pralatrexate in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma.
Horwitz SM; Kim YH; Foss F; Zain JM; Myskowski PL; Lechowicz MJ; Fisher DC; Shustov AR; Bartlett NL; Delioukina ML; Koutsoukos T; Saunders ME; O'Connor OA; Duvic M
Blood; 2012 May; 119(18):4115-22. PubMed ID: 22394596
 

4. Pralatrexate with vitamin supplementation in patients with previously treated, advanced non-small cell lung cancer: safety and efficacy in a phase 1 trial.
Azzoli CG; Patel JD; Krug LM; Miller V; James L; Kris MG; Ginsberg M; Subzwari S; Tyson L; Dunne M; May J; Huntington M; Saunders M; Sirotnak FM
J Thorac Oncol; 2011 Nov; 6(11):1915-22. PubMed ID: 21841501
 

5. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study.
O'Connor OA; Pro B; Pinter-Brown L; Bartlett N; Popplewell L; Coiffier B; Lechowicz MJ; Savage KJ; Shustov AR; Gisselbrecht C; Jacobsen E; Zinzani PL; Furman R; Goy A; Haioun C; Crump M; Zain JM; Hsi E; Boyd A; Horwitz S
J Clin Oncol; 2011 Mar; 29(9):1182-9. PubMed ID: 21245435
 

6. Folotyn (pralatrexate injection) for the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary.
Malik SM; Liu K; Qiang X; Sridhara R; Tang S; McGuinn WD; Verbois SL; Marathe A; Williams GM; Bullock J; Tornoe C; Lin SC; Ocheltree T; Vialpando M; Kacuba A; Justice R; Pazdur R
Clin Cancer Res; 2010 Oct; 16(20):4921-7. PubMed ID: 20739433
 

7. Phase II-I-II study of two different doses and schedules of pralatrexate, a high-affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell malignancies.
O'Connor OA; Horwitz S; Hamlin P; Portlock C; Moskowitz CH; Sarasohn D; Neylon E; Mastrella J; Hamelers R; Macgregor-Cortelli B; Patterson M; Seshan VE; Sirotnak F; Fleisher M; Mould DR; Saunders M; Zelenetz AD
J Clin Oncol; 2009 Sep; 27(26):4357-64. PubMed ID: 19652067
 

8. Pralatrexate, a novel class of antifol with high affinity for the reduced folate carrier-type 1, produces marked complete and durable remissions in a diversity of chemotherapy refractory cases of T-cell lymphoma.
O'Connor OA; Hamlin PA; Portlock C; Moskowitz CH; Noy A; Straus DJ; Macgregor-Cortelli B; Neylon E; Sarasohn D; Dumetrescu O; Mould DR; Fleischer M; Zelenetz AD; Sirotnak F; Horwitz S
Br J Haematol; 2007 Nov; 139(3):425-8. PubMed ID: 17910632
 

 

  • Trinta e duas (32) Revisões simples:

1. Therapeutic options in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma.
Coiffier B; Federico M; Caballero D; Dearden C; Morschhauser F; Jäger U; Trümper L; Zucca E; Gomes da Silva M; Pettengell R; Weidmann E; d'Amore F; Tilly H; Zinzani PL
Cancer Treat Rev; 2014 Oct; 40(9):1080-8. PubMed ID: 25199959
 

2. The potential of pralatrexate as a treatment of peripheral T-cell lymphoma.
Dondi A; Bari A; Pozzi S; Ferri P; Sacchi S
Expert Opin Investig Drugs; 2014 May; 23(5):711-8. PubMed ID: 24661228
 

3. The changing landscape of peripheral T-cell lymphoma in the era of novel therapies.
Karlin L; Coiffier B
Semin Hematol; 2014 Jan; 51(1):25-34. PubMed ID: 24468313
 

4. Chemotherapeutic advancements in peripheral T-cell lymphoma.
Reddy NM; Evens AM
Semin Hematol; 2014 Jan; 51(1):17-24. PubMed ID: 24468312
 

5. Novel therapies for cutaneous T-cell lymphoma: what does the future hold?
Guenova E; Hoetzenecker W; Rozati S; Levesque MP; Dummer R; Cozzio A
Expert Opin Investig Drugs; 2014 Apr; 23(4):457-67. PubMed ID: 24397291
 

6. Current treatment and future prospects for peripheral T-cell lymphoma.
Eyre TA; Collins GP
Drugs Today (Barc); 2013 Oct; 49(10):631-46. PubMed ID: 24191256
 

7. Pralatrexate : evaluation of clinical efficacy and toxicity in T-cell lymphoma.
Shimanovsky A; Dasanu CA
Expert Opin Pharmacother; 2013 Mar; 14(4):515-23. PubMed ID: 23409799
 

8. Pralatrexate: treatment of T-cell non-Hodgkin's lymphoma.
Parker T; Barbarotta L; Foss F
Future Oncol; 2013 Jan; 9(1):21-9. PubMed ID: 23252560
 

9. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative.
Ferreri AJ; Govi S; Pileri SA; Savage KJ
Crit Rev Oncol Hematol; 2013 Feb; 85(2):206-15. PubMed ID: 22789917
 

10. Pralatrexate: a novel synthetic antifolate for relapsed o
Hui J; Przespo E; Elefante A
J Oncol Pharm Pract; 2012 Jun; 18(2):275-83. PubMed ID: 21956523
 

11. Targeted molecular therapy in peripheral T-cell lymphomas.
Roncolato F; Gazzola A; Zinzani PL; Pileri SA; Piccaluga PP
Expert Rev Hematol; 2011 Oct; 4(5):551-62. PubMed ID: 21939422
 

12. Evaluation of the pharmacokinetics, preclinical and clinical efficacy of pralatrexate for the treatment of T-cell lymphoma.
Foss FM
Expert Opin Drug Metab Toxicol; 2011 Sep; 7(9):1141-52. PubMed ID: 21726160
 

13. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma.
Akilov OE; Geskin L
Skin Therapy Lett; 2011 Feb; 16(2):1-5. PubMed ID: 21591544
 

14. Peripheral T-cell lymphoma: a case-based discussion of recent advances in patient management.
Franco CM; Popplewell LL; Horwitz SM
Clin Adv Hematol Oncol; 2011 Apr; 9(4 Suppl 9):1-16. PubMed ID: 21559001
 

15. New drug therapies in peripheral T-cell lymphoma.
Howman RA; Prince HM
Expert Rev Anticancer Ther; 2011 Mar; 11(3):457-72. PubMed ID: 21417858
 

16. Folotyn (pralatrexate injection) for the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary.
Malik SM; Liu K; Qiang X; Sridhara R; Tang S; McGuinn WD; Verbois SL; Marathe A; Williams GM; Bullock J; Tornoe C; Lin SC; Ocheltree T; Vialpando M; Kacuba A; Justice R; Pazdur R
Clin Cancer Res; 2010 Oct; 16(20):4921-7. PubMed ID: 20739433
 

17. Peripheral T-cell lymphoma--not otherwise specified.
Savage KJ; Ferreri AJ; Zinzani PL; Pileri SA
Crit Rev Oncol Hematol; 2011 Sep; 79(3):321-9. PubMed ID: 20702104
 

18. Primary cutaneous and systemic anaplastic large cell lymphoma: clinicopathologic aspects and therapeutic options.
Querfeld C; Khan I; Mahon B; Nelson BP; Rosen ST; Evens AM
Oncology (Williston Park); 2010 Jun; 24(7):574-87. PubMed ID: 20669794
 

19. Targeted treatment and new agents in peripheral T-cell lymphoma.
Zain JM; O'Connor O
Int J Hematol; 2010 Jul; 92(1):33-44. PubMed ID: 20535594
 

20. Pralatrexate: basic understanding and clinical development.
Zain J; O'Connor O
Expert Opin Pharmacother; 2010 Jul; 11(10):1705-14. PubMed ID: 20509772
 

21. Clinical trials for human T-cell lymphotropic virus type I-associated peripheral T-cell lymphoma in Japan.
Tobinai K
Semin Hematol; 2010 Apr; 47 Suppl 1():S5-7. PubMed ID: 20359583
 

22. Novel agents in development for peripheral T-cell lymphoma.
O'Connor OA
Semin Hematol; 2010 Apr; 47 Suppl 1():S11-4. PubMed ID: 20359580
 

23. New targets of therapy in T-cell lymphomas.
Erter J; Alinari L; Darabi K; Gurcan M; Garzon R; Marcucci G; Bechtel MA; Wong H; Porcu P
Curr Drug Targets; 2010 Apr; 11(4):482-93. PubMed ID: 20196721
 

24. Current and emerging treatment strategies for cutaneous T-cell lymphoma.
Lansigan F; Foss FM
Drugs; 2010 Feb; 70(3):273-86. PubMed ID: 20166766
 

25. Pralatrexate, a new hope for aggressive T-cell lymphomas?
Rueda A; Casanova M; Quero C; Medina-Pérez A
Clin Transl Oncol; 2009 Apr; 11(4):215-20. PubMed ID: 19380298
 

26. Novel therapies for peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphomas.
Cheson BD
Curr Opin Hematol; 2009 Jul; 16(4):299-305. PubMed ID: 19367159
 

27. Novel therapies for cutaneous T-cell lymphomas.
Horwitz SM
Clin Lymphoma Myeloma; 2008 Dec; 8 Suppl 5():S187-92. PubMed ID: 19073526
 

28. Optimizing chemotherapeutic strategies for peripheral T-cell lymphomas.
Rosenstein LJ; Link BK
Clin Lymphoma Myeloma; 2008 Dec; 8 Suppl 5():S180-6. PubMed ID: 19073525
 

29. Novel therapies in peripheral T-cell lymphomas.
O'Leary HM; Savage KJ
Curr Oncol Rep; 2008 Sep; 10(5):404-11. PubMed ID: 18706268
 

30. Pralatrexate, a dihydrofolate reductase inhibitor for the potential treatment of several malignancies.
Molina JR
IDrugs; 2008 Jul; 11(7):508-21. PubMed ID: 18600598
 

31. Management
Kimby E
Curr Hematol Malig Rep; 2007 Oct; 2(4):242-8. PubMed ID: 20425376
 

32. Pralatrexate: an emerging new agent with activity in T-cell lymphomas.
O'Connor OA
Curr Opin Oncol; 2006 Nov; 18(6):591-7. PubMed ID: 16988580
 

Com base nisso, segue abaixo as conclusões e sumário de recomendações atualizadas referentes ao manejo do linfoma de células T periférico reincidente ou refratário, de interesse ao caso:

 

● Os linfomas de células T periféricas (PTCL) são um grupo heterogêneo de neoplasias geralmente agressivos que constituem menos de 15% de todos os linfomas não-Hodgkin em adultos. O tratamento inicial de PTCLs consiste geralmente na combinação da quimioterapia ou do transplante autólogo de células hematopoiéticas (auto-HCT) ou radioterapia.

 

● Quando se suspeita de recidiva, uma biópsia do linfonodo envolvido ou massa é fortemente sugerido para confirmação e avaliação de uma mudança potencial em termos de histologia. Em casos raros, os pacientes com PTCLs podem desenvolver um linfoma de células B no momento de recidiva. Muitas condições inflamatórias também podem ter uma aparência clínica e radiográfica sugestivo de linfoma recorrente. Uma vez que a recidiva é confirmada, o paciente deve passar por uma avaliação detalhada incluindo além do exame físico, exames de imagem e biópsia de medula óssea.

 

● Não há um consenso geral em relação ao regime de tratamento ideal para esses pacientes e todos os pacientes devem ser encorajados a participar em ensaios clínicos (estudos experimentais).

 

● Na ausência de um ensaio clínico disponível, recomenda-se estratificar pacientes candidatos a proceder ao transplante. Para a maioria dos pacientes que são potenciais candidatos a transplante, sugere-se regimes combinados de resgate tradicional em vez de novos agentes individuais, tentando-se alcançar uma taxa de resposta superior como "ponte" para o transplante (Evidência Grau 2C). Para os pacientes que não são candidatos ao transplante, recomenda-se agentes únicos sequenciais (Grau 2C). Como uma exceção importante, a literatura sugere o uso da droga brentuximabe ao invés de quimioterapia tradicional para pacientes com linfoma anaplásico reincidente ou refratário de grandes células (ALCL), mesmo que a intenção é avançar para transplante (Grau 2B).

 

Importante considerar em relação à droga Pralatrexate (Folotyn®), seu custo estimado de U$ 9274,42 para cada frasco da apresentação de 40mg do produto, e U$ 4637,21 para cada frasco da apresentação de 40mg do produto. Considerando por exemplo a indicação de 7 ciclos de tratamento na dose de 30mg/m2 (60mg dose aproximadamente para um adulto de peso médio), teríamos a necessidade de 42 frascos da apresentação de 20mg e 42 frascos da apresentação de 40mg, o que totaliza um custo de tratamento inicial estimado em R$ 1.682.049,62 (valor em moeda brasileira).

 

DATA DA REVISÃO: FEV/2015

 

 

© copyright 2014 | Alberto Bicudo Salomao 

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