ESTIMULAÇÃO DOS NÚCLEOS SUBTALÂMICOS EM DOENÇA DE PARKINSON 

 

 

FONTE: Alvaro Koenig e Carlos Augusto Cardim de Oliveira. CT de MBE da Unimed Federação-SC (2008)

 

Questão Clínica:

 

Parte 1: A estimulação cerebral profunda dos núcleos subtalâmicos proporciona benefícios clínicos relevantes para os pacientes com doença de Parkinson avançada e de difícil controle farmacológico em longo prazo?

 

Parte 2: O procedimento é seguro para os pacientes? 

Considerações Iniciais:

 

O manejo da doença de Parkinson é predominantemente farmacológico. Nos primeiros cinco a 10 anos costuma haver controle adequado dos sintomas com os fármacos antiparkinsonianos (levodopa e agonistas da dopamina). Com o avanço da doença o efeito da levodopa torna-se progressivamente mais curto após cada dose (on medication), deixando o paciente em estado semelhante ao de não-medicação (off medication), com quadro de flutuação motora. A discinesia consiste de movimentos involuntários que podem ser coréicos ou até mioclônicos. Ela ocorre quando o paciente está sob efeito da levodopa e se connstitui em um dos efeitos adversos mais importantes do uso crônico da levodopa. Experimentos animais mostram que a atividade neuronal no núcleo subtalâmico (STN), globo pálido pars interna (GPi) é exagerada nos casos de Parkinson e que o bloqueio ou lesão destes núcleos estão associados com melhora dos sintomas. Talamotomia, palidotomia e estimulação cerebral profunda são abordagens cirúrgicas para o controle dos sintomas do Parkinson. A estimulação cerebral profunda mimetiza intervenções mais drásticas como talomotomia ou palidotomia, mas com menor risco de déficits neurológicos permanentes. Requer, no entanto, ajustes freqüentes no pósoperatório e manutenção permanente, com risco de infecção e de complicações no equipamento. A Academia Americana de Neurologia divulgou as seguintes orientações, baseadas em evidências, para o uso da estimulação cerebral profunda (DBS) dos núcleos subtalâmicos (STN-DBS) em pacientes com Parkinson: 1. A STN-DBS pode ser considerada como opção de tratamento para melhorar a função motora e para reduzir flutuações na parte motora e discinesia (grau de recomendação fraco). 2. Os pacientes devem ser aconselhados sobre os possíveis riscos e benefícios do procedimento. Resposta prévia à levodopa é provavelmente preditiva do grau de melhora após a cirurgia (grau de recomendação moderado). 3. Menor idade e menor tempo de evolução do Parkinson são possíveis preditores da resposta à cirurgia (recomendação fraca). O objetivo desta revisão é avaliar a efetividade e a segurança da estimulação dos núcleos subtalâmicos no controle dos sintomas oriundos da doença de Parkinson em si e dos efeitos adversos da terapia medicamentosa antiparkinsoniana.  

 

Descrição da Intervenção:

 

Por métodos estereotáticos e guiado por imagem( ressonância magnética ou tomografia) o neurocirurgião posiciona os microeletrodos nas áreas desejadas (núcleos subtalâmicos ou globo pálido). Estes eletrodos são conectados ao neuroestimulador, usualmente implantado em área subclavicular, por meio de cabos tunelizados por via subcutânea. Com o paciente acordado é realizada a estimulação para confirmar a localização mais adequada dos eletrodos, verificada pela diminuição no tremor de extremidades. Nos estudos sobre tratamento da doença de Parkinson, a escala unificada de graduação da doença de Parkinson (UPDRS) é um instrumento objetivo para avaliação de desfechos clínicos. Sua pontuação total vai de 0 (assintomático) a 199 (severamente comprometido pela doença). A escala é dividida em quatro componentes: 1. Comportamento, humor e capacidade mental – escore de 0 a 16 2. Atividades da vida diária – escore de 0 a 52 3. Exame da função motora – escore de 0 a a 108 4. Complicações da terapêutica na semana anterior – escore de 0 a 23 

 

 

Estudos Avaliados:

 

 

• Fonte de dados: PUBMED, Biblioteca do Cochrane, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Health Technology Assessment (HTA - NHS) nas línguas inglês, espanhol e português. • Palavras-chaves: Parkinson disease; deep brain stimulation

 

• Desenhos dos estudos buscados: Foram buscadas revisões sistemáticas, metanálises e avaliações de tecnologia, assim como, ensaios clínicos randomizados que não estejam contemplados nas avaliações ou metanálises identificadas anteriormente. Havendo meta-análises e ensaios clínicos, apenas estes estudos serão detalhadamente descritos. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, foi realizada busca e avaliação da melhor evidência disponível (estudos não randomizados ou não-controlados).

 

• Período pesquisado: Últimos 10 anos • População Incluída: adultos  

 

 

Motto C, Tamma F, Candelise L. Deep brain stimulation of subthalamic nucleus for Parkinson's disease (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software. Nesta revisão sistemática, incluindo 3 ensaios clínicos randomizados, os autores comparam a eficácia e segurança dos procedimentos neuroablativos (talamotomia e palidotomia) com a estimulação cerebral profunda no controle dos sintomas da doença de Parkinson. Não foi possível realizar metanálise dos dados devido à diversidade de desfechos analisados nos estudos. Os autores concluem que não há dados suficientes para afirmar que a neuroestimulação seja mais efetiva que os procedimentos neuroablativos no tratamento das complicações da doença de Parkinson. Comentário: Revisão sistemática com alta qualidade metodológica que se limita a avaliar a efetividade dos 2 procedimentos. A decisão por um deles deve levar em conta efeitos adversos e o aspecto da irreversibilidade dos procedimentos neuroablativos. 

 

American Academy of Neurology. Summary of evidence-based guideline for clinicians. Medical and surgical treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia. 2006. Disponível em : www.aan.com A estimulação dos núcleos subtalâmicos pode ser considerada como uma opção de tratamento em pacientes com Parkinson para melhorar a função motora e reduzir flutuações motoras, discinesias e uso de medicação antiparkinsoniana.(GRAU C). Os pacientes precisam ser orientados sobre os riscos e benefícios do procedimento. Pacientes mais jovens e com doennça de menor duração(< 16 anos) apresentam maior probabilidade de desfechos favoráveis com a neuroestimulação em comparação com pacientes mais idosos e com doença de longa duração.  

 

Medical Services Advisory Committee Australia. Deep brain stimulation for the symptoms of Parkinson's disease. Disponível em : www.msac.gov.au O comitê afirma haver evidências suficientes de segurança e efetividade sobre a estimulação de núcleos da base no tratamento de pacientes com doença de Parkinson que não consigam obter resposta satisfatória com o tratamento médico otimizado e que tenham efeitos colaterias incapacitantes relacionados aos medicamentos antiparkinsonianos. Recomenda que haja financiamento público deste procedimento para pacientes bem selecionados. 

 

Kleiner–Fisman G et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and metaanalysis of outcomes. Mov Disorders 2006: Jun 21 Suppl 14:S290-304 Metanálise com inclusão de 37 estudos de coorte com avaliação da heterogeneidade dos estudos e verificação de vieses. Foram incluídos estudos publicados no Medline e Ovid de 1993 à 2004. Foram estimadas as variações nos escores UPDRS II e III comparando a avaliação antes do procedimento, com o paciente não sob efeito da medicação (medication off), e após a neuroestimulação, com o paciente sob estimulação, mas não sob efeito de medicação (stimulation on/medication off). Os dados de 22 estudos foram incluídos na metanálise. Resultados: • Comparando a avaliação pré-operatória sem efeito da medicação com a fase pós-operatória com estimulação e também sem efeito da medicação, foi verificada a seguinte redução (melhora) nos escores:

• Atividades da vida diária (UPDRS II) - 13,35 (IC 95% 10,85 – 15,85) – 50%

• Atividade motora – UPDRS III - 27,5 (IC 95% 24,23-30,87) – 52%

• Número de horas diárias sem efeito da medicação (medication off): 68,2%

• Melhora na qualidade de vida medida por PDQ-39=34,5%(DP 15,3%)

• Redução na dose L-dopa: 55,9% (IC 95% 50 – 61,8%)

• Redução da discinesia : 69,1% (IC 95% 62 – 76,2) Efeitos Adversos:

• Hemorragia intracraniana: 3,9% Comentário dos revisores:Metanálise de estudos de coorte. Foi verificada significativa heterogeneidade entre os resultados dos diversos estudos. Os autores enfatizam a necessidade de ensaios clínicos comparativos, randomizados e bem delineados. Nível de evidência moderado.

 

Hamani C et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson’s disease: a systematic review of the clinical literature. Neurosugery 2005:56:1313-24. Revisão sistemática que inclui 38 estudos, dos quais somente 6 eram ensaios clínicos randomizados. Não foi realizada avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos. Foram calculadas as reduções médias aos 6,12, 24 e 60 meses após a neuroestimulação subtalâmica para os seguintes aspectos: − atividades da vida diária (UPDRS II) − disfunção motora (UPDRS III) − dose de levodopa − escores de discinesia, tremor, marcha, rigidez e instabilidade postural. Resultados: Cinco anos após à neuroestimulação os pacientes apresentaram melhora nos seguintes itens, sob efeito ou não da medicação (off/on medication) , respectivamente: UPDRS II (atividades da vida diária): 42% e 48% UPDRS III (exame motor): 49% e 58% Dose de levodopa: 59% Foram observadas as seguintes complicações com a neuroestimulação: Mortalidade – 0,4% o Depressão – 4,7% o Confusão – 13,7% o Hemorragia IC – 2,8% Comentário dos revisores: Metanálise com critérios bem definidos para exclusão e inclusão dos estudos. Busca restrita ao Medline. Dos 38 estudos incluídos apenas 6 eram ensaios clínicos randomizados, sendo que destes apenas 2 compararam a neuroestimulação com outras intervenções. Não foi avaliada a qualidade metodológica dos estudos incluídos. A maioria dos estudos comparou escores antes e após a neurocirurgia no mesmo grupo de pacientes. Nível de evidência de moderado a baixo. 

 

Schüpbach WMM et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 267-71 Ensaio clinico randomizado, financiado pelos fabricantes, com 20 pacientes com idade inferior a 55 anos, duração da doença de Parkinson entre cinco e 10 anos e com sintomas leves e moderados do Parkinson. Randomização aos pares para neuroestimulação subtalâmica ou tratamento clinico otimizado, pareados por idade, duração e sintomatologia da doença. Desfechos avaliados: mudanças na avaliação da qualidade de vida entre os dois grupos após 6,12 e 18 meses. Resultados: A qualidade de vida permaneceu estável no grupo clínico e melhorou em 24% (p<0,05) nos pacientes cirúrgicos, principalmente em função de melhora nas atividades da vida diária. O escore do exame motor (UPDRS III) após a estimulação e não sob efeito de medicação (stimulation on/medication off) teve redução de 28% após 18 meses, com melhora significativa em rigidez, tremores e bradiscinesia. As alterações motoras decorrentes do uso de levodopa (UPDRS IV) foram significativamente menores no grupo cirúrgico, bem como as dosagens de levodopa necessárias Não foram observados efeitos colaterais graves associados ao procedimento. Comentário dos revisores: Estudo com cálculo de tamanho de amostra. Randomização e alocação adequadas. Não houve perdas. Mensuração por escalas validadas(UPDRS II,III e IV) mas com avaliadores não-cegados. Evidência de bom nível. 

 

Deuschl G et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease N Engl J Med 2006:335:896-908. Ensaio clinico randomizado, aberto, com 176 pacientes com doença de Parkinson de evolução ≥ 5 anos, com idade ≤ 75 anos e que apresentaram sintomas motores ou discinesias que limitavam suas atividades diárias quando em tratamento medicamentosos otimizado. Intervenções: Tratamento farmacológico otimizado x cirúrgico. Os desfechos primários foram as mudanças nos escores de qualidade de vida (PQD-39) e nos escores de disfunção motora com o paciente sem efeito da medicação (UPDRS II e III) após 6 meses.  Resultados: • Houve melhora em ± 25% nos escores de qualidade de vida e função motora dos pacientes em neuroestimulação. • Não houve melhora na cognição e comunicação. • As maiores mudanças ocorreram nos escores de atividades diárias, mobilidade e bem estar. (UPDRS II e III) • Os efeitos adversos sérios foram mais freqüentes no grupo cirúrgico com 3 mortes (1 no grupo com medicamento). Comentário dos revisores: Ensaio clínico randomizado e aberto. Análise por intenção de tratar e cálculo de tamanho de amostra adequado. Avaliação dos desfechos não-mascarada mas com escalas bem validadas. Tempo de seguimento curto. Nível de evidência moderado. 

 

Smeding HMM et al. Neuropsychological effect of bilateral stimulation in Parkinson disease. Neurology 2006;66:1830-6. Estudo com 2 coortes, acompanhadas e avaliadas após seis meses. 103 pacientes com estimulação de núcleo subtalâmico foram comparados com grupo controle de 36 pacientes. O grupo com neuroestimulação tinha diagnóstico de Parkinson há mais tempo (dois anos a mais) que o grupo controle. Após seis meses, o grupo com neuroestimulação apresentou piora significativa nas medidas de fluência verbal, atenção seletiva e memória verbal, além de aumento na labilidade emocional e nas queixas cognitivas. . Por outro lado, o grupo com neuroestimulação apresentou melhora significativa na função motora(34%) e reduziu a dose necessária de levodopa. Complicações psiquiátricas foram mais comuns no grupo com estimulação(9 x 3%). Comentário dos revisores: Estudo de coorte prospectivo. Acompanhamento por 6 meses, com poucas perdas. Mensuração dos desfechos por escalas validadas. Resultados apresentados sem intervalos de confiança. Nível de evidência moderado 

 

Krack P et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. N Engl J Med 2003; 349:1925-34 Coorte de 49 pacientes analisados cinco anos após o implante de eletrodos em núcleo subtalâmico bilateral e estimulação cerebral profunda. Os pacientes foram avaliados no pré–operatório e um, três e cinco anos após a cirurgia. Desfechos primários foram os escores das atividades de vida diária e exame motor (UPDRS II e III). Os desfechos secundários foram os sub-escores: tremor, rigidez, postura, fala, marcha e discinesia, as avaliações neuropsicológicas e as dosagens de levodopa. Resultados: • Na avaliação dos pacientes com estimulação, mas sem efeito da medicação (off medication), todos os desfechos, exceto a fala, apresentaram melhora significativa após 05 anos. • Quando avaliados sob efeito da medicação antes da cirurgia (on medication) e sob efeito da medicação + estimulação (on medication/on stimulation) após cinco anos, os escores totais do exame motor e das atividades de vida diária pioraram significativamente (acinesia, fala e marcha). • Ganho de peso (média de 3 kg) e a apraxia na abertura dos olhos foram os efeitos adversos mais freqüentes. • Os resultados dos testes neuropsicológicos para demência, depressão e funções do lobo frontal após 5 anos, forma semelhantes aos do pré-operatório. Comentário dos revisores: Estudo de coorte com comparações antes e depois no mesmo grupo. Avaliadores dos desfechos não mascarados. Tempo de seguimento longo. Nível de evidência moderado 

 

Rodrigues-Oros MC et al. Bilateral deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a multicentre study with 4 years follow-up. Brain 2005;128:2240- 9. Estudo de coorte com 69 pacientes submetidos à neuroestimulação e com seguimento de quatro anos. Desfecho primário: Diferença entre os escores motores (UPDRS III) basais não sob efeito da medicação (off medication) antes e após a cirurgia. Desfechos secundários: efeitos adversos e diferença pré e pós-cirúrgica em tremor, acinesia, rigidez, fala e discinesia. Resultados: 159 pacientes receberam o implante dos eletrodos. Apenas 69 deles foram avaliados entre três e quatro anos após o procedimento. Os escores motores (UPDRS III) tiveram redução de 50% com a estimulação após 4 anos, quando o paciente foi avaliado em estado sem efeito da medicação (medication-off) e 31% com o paciente sob efeito dos medicamentos antiparkinsonianos. Tremor, rigidez e discinesia também apresentaram melhora significativa, enquanto que a fala e estabilidade postural pioraram. Eventos adversos foram observados em 53% dos pacientes e incluíram depressão, declínio cognitivo e dificuldade de fala, de marcha e de equilíbrio. Comentário dos revisores: Estudo financiado, desenhado e monitorado pelo fabricante do neuroestimulador. Pacientes de apenas alguns centros foram avaliados após 3-4 anos. Estudo com vieses que comprometem os resultados.  

 

Ford B et al. Subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson’s disease: blinded assessment at one year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1255-9. Estudo de coorte com 30 pacientes com doença de Parkinson severa sem controle adequada com terapia medicamentosa. Intervenção: Implante de neuroestimulador em núcleo subtalâmico. Desfechos avaliados: diferenças nos escores motores da escala unificada de classificação de doença de Parkinson (UPDRS) antes do procedimento e um ano após. Resultado: Foram avaliados 28 dos 30 pacientes. A redução média nos escores motores após 1 ano foi de 29,5%. Doze pacientes (40%) apresentavam redução da discinesia em 52,5% e 10(30%) tiveram redução entre 10 e 30%. Os 6 restantes permaneceram não tiveram benefício. Houve redução significativa, após 1 ano, na dose necessária de levodopa, e, consequentemente, na severidade da discinesia. A avaliação da qualidade de vida não apresentou melhora significativa. Cinco(5) pacientes tiveram complicações sérias: − AVC isquêmico – 1 − Hematoma subdural – 2 − Hemorragia intracerebral – 1 − Infecção – 3 Comentário dos revisores: Estudo de coorte prospectivo, com pequeno número de pacientes. Mensuração dos desfechos foi mascarada. Nível de evidência moderado  

 

Tabbal SD et al. Safety and efficacy of subthalamic nucleus deep brain stimulation perfomed with limited intraoperative mapping for treatment of Parkinson’s disease. Neurosurgery 2007; 61: 119-129. Estudo de coorte com inclusão de 110 pacientes que apresentavam discinesia incapacitante associada ao uso de levodopa. Intervenção: Implantação de eletrodos subtalâmicos bilaterais com mapeamento intraoperatório limitado. Desfechos avaliados: 1. Segurança do procedimento (taxas de complicações) até cinco anos após o procedimento. 2. Eficácia do procedimento avaliada nos primeiros três a 12 meses pela escala motora da UPDRS. Resultados: Eficácia foi avaliada em 72 pacientes com seguimento de 3 a 12 meses, comparativamente à avaliação pré-operatória. Houve redução de: o 74% nos tremores em repouso, o 58% na rigidez o 37% na discinesia Os efeitos adversos observados foram: 

− Hemorragia intracraniana – 1 − Infecção cirúrgica – 2 − Confusão ou psicose – 6 − Problemas com os eletrodos – 5 Comentário dos revisores: Evidência de baixa qualidade pelo caráter nãocomparativo e não-controlado do estudo.  

 

 

 

Conclusões: 

 

 

A estimulação cerebral profunda dos núcleos subtalâmicos em pacientes com doença de Parkinson avançada e de difícil controle farmacológico apresenta os seguintes resultados: • Melhora nos escores de atividades diárias e motricidade (UPDRS II e III) – 2B • Redução na dose diária de levodopa com consequente redução da discinesia – 2B • Melhora na qualidade de vida – 2B • Piora das funções cognitivas e de fala – 2B • Os efeitos acima são mantidos por até cinco anos – 2B  O procedimento está associado com efeitos adversos graves – 2B • Aumento de mortalidade • Infecções relacionadas ao procedimento • Hemorragia intracraniana • Distúrbios psiquiátricos • Confusão mental As evidências de benefícios provêm de estudos de qualidade metodológica moderada a baixa. Apenas alguns aspectos das manifestações da doença de Parkinson melhoram, embora sejam sintomas que interfiram nas atividades diárias e na independência do paciente. Fala e cognição não são beneficiados pela neuroestimulação e continuam a deteriorar no curso da doença. Não há evidências suficientes de que os benefícios superem os riscos da neuroestimulação dos núcleos subtalâmicos para poder recomendar o tratamento de modo indiscriminado. É necessário que o procedimento seja realizado somente em pacientes com Parkinson de difícil controle e com manifestações adversas incapacitantes da terapia medicamentosa devido aos seus potenciais efeitos colaterais. 

 

 

Referências:

 

1. Motto C, Tamma F, Candelise L. Deep brain stimulation of subthalamic nucleus for Parkinson's disease (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software.

2. Kleiner–Fisman G et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and metaanalysis of outcomes. Mov Disorders 2006: Jun 21 Suppl 14:S290-304

3. Hamani C et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson’s disease: a systematic review of the clinical literature. Neurosugery 2005:56:1313-24.

4. Schüpbach WMM et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 267-71

5. Deuschl G et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease N Engl J Med 2006:335:896-908.

6. Smeding HMM et al. Neuropsychological effect of bilateral stimulation in Parkinson disease. Neurology 2006;66:1830-6.

7. Krack P et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. New Engl J Med 2003; 349:1925-34 8. Rodrigues-Oros MC et al. Bilateral deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a multicentre study with 4 years follow-up. Brain 2005;128:2240-9.

9. Ford B et al. Subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson’s disease: blinded assessment at one year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1255-9.

10. Tabbal SD et al. Safety and efficacy of subthalamic nucleus deep brain stimulation perfomed with limited intraoperative mapping for treatment of Parkinson’s disease. Neurosurgery 2007; 61: 119-129. 

1. A neuroestimulação dos núcleos subtalâmicos pode ser considerada como modalidade terapêutica somente para pacientes com doença de Parkinson de longa duração(> 10 anos) e que tenham efeitos adversos incapacitantes pelo uso crônico de altas doses de levodopa (flutuação motora e discinesia) Recomendação de grau B.

 

2. Pela alta incidência de efeitos adversos graves há necessidade de consentimento informado pré-cirúrgico do paciente e seus familiares(Recomendação de Grau B). 

 

 

DATA DA REVISÃO: MAR/2015

 

 

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